Nationales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (NAK)

Das NAK ist das nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee des EUCAST in Deutschland

Frequently Asked Questions - FAQ
(letzte Aktualisierung am 26.02.2016)

Fragen an das EUCAST

Fragen an das NAK:

E-Mail: nak@p-e-g.org

  • Frage: Manche automatisierten Laborsysteme interpretieren Mecillinam als resistent, wenn eine ESBL gefunden bzw. vermutet wird. Die Messwerte sind dann im sensiblen Bereich. Ist das korrekt?
    Antwort: Das NAK hat hierzu eine Stellungnahme erstellt; siehe NAK Dokumente --> Stellungnahmen
  • Frage: Für die MRGN-Klassifikation von Acinetobacter-baumannii-Isolaten wird das Ergebnis der Empfindlichkeit gegenüber Piperacillin benötigt. Da EUCAST hier IE (insufficient evidence) angibt, ist eine Interpretation nicht möglich. Wie soll mit diesem Problem umgegangen werden?
    Antwort: Bei der MRGN-Klassifizierung von Acinetobacter-baumannii-Isolaten kann aufgrund fehlender EUCAST-Grenzwerte für die Acylureidopenicilline (Piperacillin) und die  3./4. Generations-Cephalosporine (Cefotaxim/Ceftazidim) nur die Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen (Ciprofloxacin) und Carbapenemen (Imipenem/Meropenem) berücksichtigt werden. Es empfiehlt sich, Stämme mit einer Resistenz (I+R) gegen Ciprofloxacin und Empfindlichkeit (S) gegen Carbapenem als 3MRGN und Stämme mit einer Resistenz (I+R) gegen Carbapeneme R (unabhängig von der Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin) als 4MRGN zu werten.

  • Frage: Die NAK-Dokumente (Ampicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin/Sulbactam und Cefuroxim bei Enterobakterien) beziehen sich auf systemische Infektionen. Wie interpretiert man dann bei nicht-systemischen Infektionen, v.a. aus dem niedergelassenen Bereich, der auch gerne auf orale Antibiotika zugreift? Oft weiß das Labor nicht, ob einer Probe eine systemische Infektion zugrunde liegt und kann auch nicht ständig nachtelefonieren. Wie soll man das im Befund abbilden?
    Antwort: Bei Vorliegen einer unkomplizierten HWI gibt es einen speziellen Grenzwert für Amoxicillin/Clavulansäure. Auch für Oralcephalosporine gibt es solche Besonderheiten. Eine E.-coli-Infektion, die nicht die Harnwege betrifft, mit einem Oralcephalosporin oder einem oral verabreichten Aminopenicillin therapieren zu wollen, ist unsicher, weil die für den Therapieerfolg notwendigen Wirkstoffkonzentrationen erst bei hoher Dosis erreicht werden. Die Therapie einer Infektion durch einen E. coli-Stamm mit einer Ampicillin-MHK von 4 oder 8 mg/l (formal zur Wildtypverteilung gehörend) ist so nicht möglich.
    Die Beurteilung bei Infektionen durch andere Spezies, z.B. Pneumokokken, fällt anders aus!

  • Frage: Für Ampicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin/Sulbactam und Cefuroxim bei Enterobakterien liegen NAK-Dokumente mit der Aussage vor, dass bei systemischen Infektionen die Empfindlichkeit mindestens als "intermediär" bewertet werden soll. Sind diese Grenzwerte für Deutschland verbindlich oder besteht die "Freiheit", weiterhin  die vom EUCAST veröffentlichten Grenzwerte zu verwenden?
    Antwort: Diese Freiheit besteht nicht, denn das NAK ist der nationale Teil der EUCAST, was sich schon darin ausdrückt, dass das NAK von allen auf dem Gebiet der Antibiotika-Sensitivitätstestung relevanten mikrobiologisch-infektiologischen Einrichtungen, Körperschaften und Fachgesellschaften getragen wird. Das NAK musste zudem von der EUCAST formal angenommen werden. Abweichungen zu  den EUCAST-Tabellen ergeben sich u.a. immer dann, wenn in Deutschland andere Dosierungen verwendet werden als dies ansonsten in Europa üblich ist.
    Dies trifft auf  Aminopenicilline (± ß-Lactamaseinhibitor) ebenso zu wie auf Cefuroxim. Beim Ampicillin sind in Deutschland auch Dosierungen von 3 x 500 mg zugelassen; ein unkommentiertes "S" würde bedeuten, dass bei dieser Dosierung mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Therapieerfolg zu erwarten ist. Dies trifft aber gerade für Ampicillin nicht zu, da die Dosierung mindestens 3 x 1g (besser 4 x 1g) betragen muss. Dies beschreibt auch die EUCAST-Tabelle in der Spalte "Bemerkungen". Da ein "I" bedeutet, dass ein Erfolg bei hoher Dosis sehr wahrscheinlich ist, drückt die Mitteilung eines "I" bei Aminopenicillinen (± ß-Lactamaseinhibitor) genau diesen Zusammenhang aus. Von der im NAK vertretenen Zulassungsbehörde (BfArM) wird eine Berücksichtigung der in Deutschland zugelassenen Dosierungen gefordert; auch das unterstützt die Empfehlung des NAK.
    Eine mögliche Alternative wäre, bei dem Ergebnis für Aminopenicilline (und Cefuroxim) bei Enterobakterien grundsätzlich den Kommentar anzubringen, dass das "S" nur für hohe Dosierungen gilt (wobei man sich dann fragen lassen müsste, warum man nicht die für solche Fälle vorgesehene Kategorie "I" verwendet). Aber wie viele der den Befund lesenden Ärzte achten auf einen solchen Kommentar und verstehen ihn? Das "I" soll verhindern, dass eine zu niedrige Dosierung verwendet wird. Der mikrobiologische Befund sollte die Verwendung falscher Dosierungen nicht provozieren. National angepasste EUCAST-Grenzwerte gibt es mehrfach in Europa, für das hier besprochene Beispiel z.B. auch in Norwegen. Insgesamt hat das NAK also keine "abweichenden" Grenzwerte festgesetzt, sondern nur die Vorgaben der EUCAST unter den nationalen Gegebenheiten umgesetzt.
  • Frage: Wie soll ein Labor beim Ablesen von Gradiententeststreifen verfahren, wenn ein Zahlenwert gemessen wird, der zwischen den üblichen Verdünnungsstufen liegt, z. B. 24 mg/l?
    Antwort: Für die Kategorisierung in S/I/R muss der gemessene Wert bis zur nächsten üblichen Verdünnungsstufe aufgerundet werden, im Beispiel auf 32 mg/l. Falls ein MHK-Wert auf dem Befund angegeben wird, empfiehlt sich ebenfalls die Angabe des aufgerundeten Wertes. Begründung: Es ist anzunehmen, dass die Validationsstudien allenfalls im Vergleich zu üblichen Verdünnungsstufen durchgeführt wurden. Weitergehende Daten scheinen jedenfalls nicht vorzuliegen.

  • Frage: Das NAK hat empfohlen, Cefuroxim bei E. coli, K. pneumoniae und P. mirabilis nur noch als intermediär oder resistent zu beurteilen. Gleichzeitig gibt es die Empfehlung, das Oral-Cephalosporin Cefuroxim-Axetil bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen als "S" anzugeben. Daraus folgt, dass bei einem solchen Befund Cefuroxim "I" und Cefuroxim-Axetil als "S" angegeben werden würde.
    Antwort: Die vorgeschlagenen Angaben mögen zunächst unlogisch aussehen, sind aber durchaus gleichwertig. "Intermediär" bedeutet, dass der getestete Mikroorganismus bei Anwendung einer hohen Dosis oder in einem Kompartiment, in dem sich das Antibiotikum anreichert, noch therapiert werden kann. Der Zusatz "nur bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen" bei Cefuroxim-Axetil berücksichtigt genau diesen Sachverhalt und drückt aus, dass sogar bei oraler Therapie für diese Infektion ausreichende Spiegel erreicht werden. Das "I" bei der parenteralen Gabe ist gleichbedeutend, weil sich eben das Antibiotikum auch bei i.v.-Gabe in den Harnwegen anreichert.

  • Frage: Für die EUCAST-Kriterien werden die MHK-Werte von Bakterien und Pilzen mittels Agar- bzw. Bouillon-dilution ermittelt. Häufig wird auch der E-Test verwendet, der ebenfalls als zuverlässige MHK-Methode angesehen wird. Führen beide Methoden tatsächlich zu vergleichbaren MHK-Werten und haben die EUCAST-Grenzwerte auch für die Interpretation der MHK-Werte eines E-Tests Gültigkeit?
    Antwort: Das EUCAST empfiehlt die ISO-Methodik für die Empfindlichkeitsprüfung. Sofern die Ergebnisse mit dem Etest gemäß ISO 20776-2 (2007) zur selben Bewertungskategorie (SIR) führen wie  die MHK-Werte der Referenzmethode (zumeist ist dies die Mikrodilution), liefert auch der Etest plausible Ergebnisse. Die grundsätzliche Übereinstimmung in der Zuordnung zu den Bewertungskategorien soll >=90 % betragen. Der Anteil der Testungen mit schwerwiegenden und wesentlichen Abweichungen sollte jeweils <=3% sein. Das verwendete Testkollektiv sollte mindestens 300 klinische Isolate mit möglichst vielen nicht-verwandten Stämmen unterschiedlicher Spezies und Genera sowie unterschiedlicher Stufen der Empfindlichkeit auf die betreffende Substanz umfassen. Ein weiteres Kriterium ist, dass die Reproduzierbarkeit für ein MHK-System >=95% betragen muss, d.h. mindestens 95% der Werte müssen innerhalb des Bereiches Modalwert +/- 1 Dilutionsstufe liegen. Hierzu werden die MHk-Werte der betreffenden Substanz für mindestens 10 Stämme dreifach bestimmt. Die MHK-Werte der Stämme sollten dabei in der Nähe der Grenzwerte liegen.  
     Wir empfehlen, den Hersteller aufzufordern, schriftlich zu erklären, dass die betreffenden Etest-Streifen den Qualitätsstandard ISO 20776-2  entsprechen.  
    "ISO 20776-2 (2007) - Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices — Part 2: Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices."

  • Frage: Das EUCAST hat mit der Grenzwerttabelle V. 4.0 einen separaten Grenzwert zur Bewertung der Empfindlichkeit bei E. coli-Isolaten von Patienten mit unkomplizierter Harnwegsinfektion gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure veröffentlicht: sensibel ≤32 mg/l; resistent >32 mg/l. Besitzt dieser Grenzwert auch eine Gültigkeit für Ampicillin und Amoxicillin?
    Antwort: Ja, obwohl die Aminopenicilline wegen der hohen Resistenzraten nicht mehr für die empirische Therapie der unkomplizierten Zystitis Therapie empfohlen werden. Die Aminopenicilline + β-Lactamaseinhibitoren sind gleichfalls nicht erste Wahl. Bei nachgewiesener Empfindlichkeit können sie aber eine Alternative darstellen.
  • Frage:  Die Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin) stellen die primäre Therapieoption zur Behandlung der chronisch bakteriellen Prostatitis durch Enterococcus faecalis dar. Warum hat das EUCAST Grenzwerte zur Bewertung der Empfindlichkeit von Enterokokken gegenüber Fluorchinolonen nur bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen festgelegt?
    Antwort: Die EUCAST-Grenzwerte sehen Enterokokken außerhalb von unkomplizierten Harnwegsinfektionen als ungeeignetes Target für Fluorchinolone an. Siehe hierzu auch "Einsatz von Fluorchinolonen bei chronisch bakterieller Prostatitis (CBP) durch Enterococcus faecalis".
  • Frage: Sind β-Lactamase-negative Ampicillin-resistente Stämme (BLNAR) von Haemophilus influenzae als resistent gegen Cephalosporine der Gruppe 3 (z.B. Cefixim, Ceftriaxon) anzusehen?
    Antwort: Nein, BLNAR sind meist gegen Cephalosporine der Gruppe 3 sensibel. Daher sollten diese Wirkstoffe separat getestet und die Empfindlichkeit der Isolate gegenüber Cephalosporinen entsprechend den aktuellen EUCAST-Grenzwerten bewertet werde.
  • Frage: Welche Interpretationskriterien gibt es für Isolate des Burkholderia cepacia-Komplexes?
    Antwort: Derzeit kann keine Empfehlung zur Testung und Interpretation der Ergebnisse abgegeben werden, da insbesondere eine Korrelation zwischen MHK und Klinik nicht nachgewiesen werden konnte.
  • Frage: Wie sind Fluorochinolone bei Harnwegsinfektionen durch Enterokokken zu beurteilen?
    Antwort: Das Steering-Committee des EUCAST und das deutsche NAK haben beschlossen, bei Harnwegsinfektionen durch Enterokokken einen Grenzwert von 4 mg/l für die Bewertungsstufe sensibel festzulegen, wobei dieser nur für unkomplizierte Infektionen gelten soll. Die Pyelonephritis durch Enterokokken soll ausdrücklich nicht mit Chinolonen therapiert werden.
  • Frage: Fosfomycin-Trometamol wird entsprechend einer S3 Leitlinie der AWMF für die Initialtherapie von unkomplizierten bakteriellen Harnwegsinfektionen (HWI) empfohlen. Warum gibt es keine EUCAST-Grenzwerte?
    Antwort: Es gibt keine Daten, die auf die Verwendbarkeit von Fosfomycin bei Enterokokkeninfektionen, einschließlich der unkomplizierten HWI, hindeuten. Außerdem werden unkomplizierte HWI nur äußerst selten durch Enterokokken verursacht.

  • Frage: Wie soll man Staphylococcus aureus auf ß-Laktamase testen?
    Antwort: Der Nitrocefintest ist unzuverlässig. Von den phänotypischen Tests funktionieren der Clover-Leaf-Test sowie der Test auf einen unscharfen/scharfen Hemmhofrand. Letzterer wird von der EUCAST empfohlen. Die genaue Beschreibung findet sich in den Grenzwerttabellen / Breakpoint-Tables (v. 3.0) sowie in der Ablesehilfe für den Agar-Diffusionstest / Reading Guide (v. 3.0). Beide Dokumente sind derzeit nur in englischer Sprache verfügbar.

  • Frage: Sollte der phänotypische Nachweis von MRSA auf der Basis der Testung von Oxacillin oder Cefoxitin erfolgen.
    Antwort: Zeigt der Stamm nur gegen eine der beiden Substanzen Resistenz, empfiehlt sich zur Bestätigung der Einsatz einer MRSA-PCR, wobei mecA und mecC untersucht werden müssen. Cefoxitin-sensible, aber Oxacillin-resistente Stämme können, wenn  die PCRs negativ ausfallen, als sog. BORSA (Borderline-resistente S. aureus) bezeichnet werden, bei denen die Resistenz auf einer Überproduktion der ß-Laktamase beruht und deren therapeutische Bedeutung unklar ist.

  • Frage: Gibt es unter den Koagulase-negative Staphylokokken (KNS) Stämme, die Teicoplanin-resistent, aber Vancomycin-sensibel sind?
    Antwort: Im Gegensatz zu S. aureus zeigen KNS eine im Vergleich zu Vancomycin geringere Empfindlichkeit gegen Teicoplanin. Nicht selten finden sich z.B. Isolate mit einer MHK von 8 mg/l für Teicoplanin (resistent) und 2 mg/l für Vancomycin (sensibel).

  • Frage: Besitzen die Grenzwerte der Oralcephalosporine für Enterobacteriaceae nur eine Gültigkeit für Harnwegsinfektionen (HWI)?
    Antwort: Die auf der Basis der zugelassenen Dosierungen erzielten Plasmakonzentrationen reichen nicht aus, die auch den Einsatz in anderen Indikationsgebieten rechtfertigen würden. Dabei sollte sich das Einsatzgebiet von Cefadroxil, Cefalexin, Cefixim, Cefpodoxim und Cefuroximaxetil auf unkomplizierte HWI beschränken. Ceftibuten kommt auch für die Behandlung komplizierter HWI in Betracht. Dem gegenüber ist Cefaclor weniger gut geeignet, stellt bei Kindern aber eine Alternative für die Therapie von unkomplizierten Harnwegsinfektionen durch Enterobacteriaceae dar, siehe Stellungnahme.

  • Frage: Ist Cefuroximaxetil in den zugelassen Dosierungen für die Therapie von Atemwegsinfektionen durch Haemophilus spp. geeignet, die eine Festlegung nationaler Grenzwerte rechtfertigen?
    Antwort: Auch die auf der Basis der höheren Dosierung von 2x tgl. 500 mg erzielten Plasmakonzentrationen reichen nicht aus, die den Einsatz rechtfertigen würden.

  • Frage: Besitzen die Grenzwerte von Nitrofurantoin für Escherichia coli auch eine Gültigkeit für andere Enterobacteriaceae-Spezies, z.B. für Klebsiella pneumoniae?
    Antwort: Es liegen hierzu keine zuverlässigen Daten vor.

  • Frage: Warum gelten die Grenzwerte für Benzylpenicillin nicht mehr für koagulasenegative Staphylokokken?
    Antwort: Die Grenzwerte für Benzylpenicillin bei Staphylokokken waren von denen bei S. aureus abgeleitet und wurden auf andere Staphylokken übertragen. Dabei war es Ziel, durch den Grenzwert Penicillinasebildner von Stämmen ohne das Enzym abzugrenzen. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass selbst für S. aureus dies Ziel allein durch die MHK nicht erreicht wird. Für S. aureus konnte gezeigt werden, dass traditionell verwendete Methoden zur Penicillinasedetektion einschließlich der Nitrocephinspaltung ebenfalls nicht geeignet sind. Allein die Beurteilung des Hemmhofrandes kann bei S. aureus mit hoher Sicherheit die Unterscheidung zwischen ß-Laktamase (Penicillinase) positiv und negativ treffen. Für koagulasenegative Staphylokokken ist dieses Verfahren aber ebenfalls nicht ausreichend zuverlässig bzw. nicht validiert. Es gibt somit kein ausreichend sicheres Verfahren, das bei koagulasenegativen Staphylokokken Penicillnase detektieren bzw. ausschließen könnte. Konsequent können keine Grenzwerte festgelegt werden.
    Für S. lugdunensis allerdings ist die MHK-Bestimmung bzw. der Hemmhofdurchmesser ausreichend, um die Abgrenzung zwischen penicillinasepositiven und -negativen Stämmen zu erlauben. Entsprechend konnten für diese Spezies Grenzwerte festgelegt werden.

  • Frage: Mit welcher Begründung hat das EUCAST für Ciprofloxacin und Levofloxacin einen Grenzwert von 4 mg/l zur Bewertung der Empfindlichkeit von Enterokokken bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen festgelegt
    Antwort: Anlass für die Festlegung von Grenzwerten waren Anfragen aus mehreren Ländern, eine therapeutische Alternative zu Ampicillin bei Harnwegsinfektionen durch Enterokokken zu ermöglichen. Das Vorliegen ausreichend hoher Konzentrationen beider Antibiotika im Urin haben das EUCAST veranlasst, die ECOFFs als Grenzwerte bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen vorzuschlagen. Diese wurden bei einer Umfrage, an der auch das NAK beteiligt war, allgemein nicht in Frage gestellt.